肺癌是癌症相关死亡的主要原因。免疫检查点阻断疗法（ICB）的疗效预测仍然具有挑战性，70%的患者对ICB无反应。三级淋巴系统（TLS）包含B细胞和T细胞，可以预测肺腺癌（LUAD）患者的ICB疗效，但其因果关系尚未明确。TLS具有类似生发中心（GC）的结构，其中B细胞与滤泡辅助性T细胞（TFH）在CXCL13-CXCR5轴的调控下，共同促进抗体成熟。抗肿瘤抗体靶向肿瘤相关抗原（TAA），包括内源性逆转录病毒（ERV），这些抗原在癌症中高表达，具有免疫原性。我们探讨了TLS、B细胞和抗肿瘤抗体在LUAD中的作用。
结果
小鼠肺腺癌模型中的B细胞反应
KPAR小鼠肺腺癌模型（KrasLSL-G12D/+Trp53f/f背景）形成具有分离的T/B细胞区和活跃生发中心的三级淋巴结构（TLS），这与非免疫原性的KPB6肿瘤不同。KPAR肿瘤诱导生发中心B细胞和滤泡辅助性T细胞（TFH细胞），并产生类别转换（IgG/IgA）的肿瘤结合抗体。来自KPAR肿瘤攻击小鼠的血清可延长受体小鼠的生存期，这与肿瘤浸润性NK细胞数量增加有关，这些NK细胞介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。
小鼠肺腺癌中的抗ERV抗体
KPAR血清靶向内源性逆转录病毒（ERV）包膜糖蛋白（例如，KPAR相关逆转录病毒KARV）。阻断ERV包膜糖蛋白可消除血清与肿瘤的结合。治疗性抗ERV抗体（83A25）可延长生存期，而ERV缺陷型（KPAR.eMLV−/−）肿瘤生长更快，且生发中心/滤泡辅助性T细胞（GC/TFH）反应降低。PD-L1阻断可扩增GC/TFH细胞，提高抗ERV抗体滴度/亲和力，且来自经抗PD-L1治疗小鼠的血清可提高受体的生存期。一种主要的抗ERV单克隆抗体（J1KK）通过自然杀伤细胞（NK细胞）介导抗肿瘤作用。
靶向治疗中的B细胞反应
KRAS(G12C)抑制剂(G12Ci)可上调KPARG12C肿瘤中B细胞/生发中心相关基因的表达和三级淋巴结构(TLS)的形成，从而增强抗肿瘤抗体的活性。MEK抑制剂(MEKi)则抑制生发中心/滤泡辅助性T细胞(GC/TFH)的反应，降低抗体的亲和力。B细胞耗竭会增加G12Ci治疗后肿瘤的复发率，表明B细胞在持久的免疫应答中发挥着重要作用。
CXCL13疗法与免疫检查点抑制剂具有协同作用
CXCL13在KPAR阳性肿瘤中表达上调。阻断CXCL13可降低肺部GC反应并抵消免疫检查点抑制剂（ICB）的疗效，而CD20耗竭则可消除全身GC/抗体反应。鼻内给药CXCL13可增强GC反应并提高生存率，与抗PD-L1疗法协同作用，增强治疗效果。
肺腺癌患者的B细胞反应
与肺鳞癌（LUSC）相比，肺腺癌（LUAD）中TLS/B细胞特征升高，且与更好的生存率相关。CXCL13表达可预测TLS相关癌症的免疫检查点阻断（ICB）疗效。ERVK-7（HERV-K(HML-2)）在LUAD中高表达，1q22染色体扩增驱动其上调。45%的TRACERx LUAD患者存在抗HERV-K(HML-2)抗体，这些抗体介导针对肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。ICB可提高抗HERV-K抗体滴度，且治疗前ERVK-7表达可预测LUAD患者的ICB疗效/生存率。
讨论
我们的研究发现，内源性逆转录病毒（ERV）包膜糖蛋白是肺腺癌（LUAD）中抗肿瘤B细胞反应的关键靶点。免疫检查点阻断（ICB）和KRAS(G12C)抑制剂可增强三级淋巴系统（TLS）的形成（CXCL13依赖性）和靶向ERV的抗体，从而促进抗肿瘤免疫。ERV表达和抗ERV抗体可作为ICB疗效的生物标志物，而CXCL13疗法则为提高免疫治疗效果提供了一种策略。这些发现加深了我们对肺癌中TLS功能和体液免疫的理解，为改进治疗策略开辟了道路。
结论
本研究阐明了三级淋巴结构（TLS）、靶向内源性逆转录病毒（ERV）的B细胞反应以及肺腺癌（LUAD）免疫治疗疗效改善之间的关键机制联系。在小鼠模型和人类LUAD队列中，ERV包膜糖蛋白均成为肿瘤反应性抗体的主要靶点，而免疫检查点阻断（ICB）和KRAS(G12C)抑制剂可增强这些体液免疫反应。ERV反应性抗体通过自然杀伤（NK）细胞依赖性机制发挥抗肿瘤活性，凸显了其在抑制肿瘤生长方面的功能意义。值得注意的是，有效的ICB依赖于CXCL13依赖的TLS形成，而治疗性CXCL13递送可与ICB协同增强抗肿瘤免疫，为提高治疗效果提供了一种可转化的策略。在人类肺腺癌（LUAD）中，由染色体扩增驱动的ERVK-7（HERV-K(HML-2)）表达与抗ERV抗体滴度相关，并能预测免疫检查点阻断疗法（ICB）的疗效，这凸显了ERV相关特征作为患者分层潜在生物标志物的价值。总而言之，这些发现证实了靶向ERV的B细胞反应是TLS相关免疫疗法成功的关键介质，为开发ERV靶向药物和基于CXCL13的联合疗法以改善LUAD治疗效果提供了理论依据。
